Más de una década pasaría antes de que se pudieran continuar los experimentos agrícolas y "la cosecha de almas" del padre Kino en tierras californianas. A pesar de sus arduos esfuerzos por promover la continuación de la empresa que había iniciado, la Corona tenía otros intereses y otras posesiones que fortalecer, antes que invertir en una azarosa colonización que no redituaba en nada y en cambio comprometía el real erario.

No será sino hasta 1696 cuando el jesuita Juan Ma. Salvatierra reciba autorización del provincial de la orden, para establecer misiones en la California, con la condición de que los gastos no corrieran por parte de la Compañía de Jesús ni del virrey. A partir de ese momento, él y el Padre Juan de Ugarte se dedicaron a solicitar la ayuda económica de algunos bienhechores y simpatizantes de la Compañía que se interesaban en el proyecto californiano. De esta manera comenzaron a consolidar lo que sería el Fondo Piadoso de las misiones de Californias, que les permitiría realizar sus anhelos evangelizadores con dinero producido en la Nueva España y no en las mismas misiones. El 6 de febrero de 1697, el virrey don José Sarmiento y Valladares, Conde de Moctezuma, dio la licencia a los jesuitas Kino y Salvatierra para entrar a la provincia de Californias, "y que puedan reducir a los gentiles de ellas". A su vez les permitió seleccionar "la gente de armas y soldados que pudieran municionar a su costa."

Una vez provisto de todo lo necesario y tras varios meses de preparación, Salvatierra salió del puerto del Yaqui hacia la California, el 10 de octubre de 1697, acompañado de nueve hombres entre los cuales no pudo contarse Eusebio Kino, quien tuvo que quedarse por la crítica situación de las misiones de la Pimería. Después de llegar al puerto de la Concepción y al que fuera el Real de San Bruno y no encontrar condiciones para establecerse, se dirigieron al puerto de San Dionisio, en el cual desembarcaron el 19 de octubre hallando una fuente de agua potable que les permitió establecer un campamento que se convertiría en la primer misión y puesto colonial perdurable en la peninsula de California, al que dieron el nombre de Nuestra Señora de Loreto que conserva hasta hoy.

Desde el inicio de la operación misional en la California, se buscó cambiar la forma de vida de los nativos mediante la reducción, que buscaba evitar la dispersión de los aborígenes y congregarlos en la misión, tal como se había logrado exitosamente desde que los jesuitas establecieron la primer misión chichimeca en San Luis de La Paz en 1589.

Para lograr este propósito era necesaria la introducción de la actividad agrícola, el pastoreo, la importación de productos desde la Nueva España y el cambio forzoso hacia la cultura material europea. Durante los años siguientes aumentarían las exploraciones siempre en busca de sitios adecuados para establecer nuevas misiones, siendo requisito esencial el que hubiera una fuente de agua confiable. En esa primera década del siglo XVIII se fundaron las misiones de Santa Rosalía Mulegé, San Juan Malibát y San José de Comondú. En 1720 se establece la misión de La Purísima Concepción Cadegomó, después de un retraso en su establecimiento debido a una temporada de desastrosos huracanes. En la parte sur, el padre Salvatierra había intentado acercamientos con guaycuras y pericúes, los cuales habían resultado álgidos, no sería sino hasta después de la muerte de dicho jesuita que se fundaría la misión de la Paz. Dicha fundación se llevaría a cabo en 1720.

En los años subsecuentes, se vio la necesidad de nuevas fundaciones en la zona sur, así se estableció la misión de Dolores en 1721, a la cual se sumaron los indios pertenecientes a la de San Juan Malibat o Liguig, reducidos a un pequeño número por las enfermedades que azotaron la región desde el año siguiente a la primera fundación.Ese mismo año se fundó más al sur la misión de Santiago, en la región habitada por los pericúes, pero tuvo que ser trasladada en 1723 a otro paraje más distante de la costa. La siguiente misión en establecerse en dicha región fue la de San José del Cabo en 1730. Dicha misión serviría de refresco para los navíos venidos de Filipinas que atracaban en San Bernabé.

Las exploraciones hacia el norte del padre Píccolo, realizadas entre 1709 y 1716, lo llevaron a localizar sitios donde después se fundarían las misiones de Guadalupe Huasinapí (1720) y San Ignacio Kadakaaman(1728).

Estas misiones sirvieron de base para nuevas exploraciones como las realizadas por el padre Taraval en 1732 hacia la costa Pacífico, cuando removió a toda la población de la Isla de Cedros para acercarlos a la misión de San Ignacio. Este mismo religioso fundó en el sur la misión de Santa Rosa en el pueblo de Todos Santos en el año de 1733, muy cerca del Océano Pacífico.

De esta manera, la frontera misional fue avanzando y el contacto entre colonizadores e indígenas, ya fuera que adoptaran voluntariamente el cristianismo, o que se opusieran violentamente a la intromisión de los misioneros, fue continuo; modificando la forma de vida tradicional no sólo de las cabeceras o pueblos de visita, sino de grupos humanos distantes del centro de contacto.

Uno de los hechos que afectó de manera importante la expansión misional durante varios años fue la rebelión pericú que se dio a partir de 1734. Ésta se extendió de la misión de Santiago a las tres restantes del sur: San José del Cabo, La Paz y Santa Rosa; y en ella murieron varios soldados, los misioneros Carranco y Tamaral, así como algunos neófitos de la misión de Santa Rosa. Durante dos años, el gobernador de Sinaloa, Manuel Bernal Huidobro, apoyado por soldados y un importante grupo de guerreros del Yaqui, se enfrentó a los pericúes hasta reprimir a los alzados, lo que le permitió regresar a Sinaloa en junio de 1738. Posteriormente se estableció el presidio en el mismo pueblo de San José en el Cabo de San Lucas.
En medio de todos estos problemas, se fundó aunque de manera incipiente la misión de San Luis Gonzága en 1737, casi a la misma altura de la de Dolores. En 1747, el padre Sistiaga y el padre Consag habían realizado algunas exploraciones, tanto para evangelizar como para buscar nuevos sitios para establecer misiones. Tuvo que conformarse el padre Consag con un lugar alejado 27 leguas de la misión de San Ignacio, el cual tenía una escasa fuente de agua. Allí se fundó en 1752 la misión de Santa Gertrudis.

En 1758, el padre Retz, a instancia de los nativos, llegó a un sitio conocido como Adac, cercano a Bahía de los Angeles en el cual había agua suficiente para regar. Un par de años después, construyó los edificios básicos y sembró maíz en el terreno de lo que sería la misión de San Francisco de Borja.

En el año de 1766, el padre Linck emprendió una expedición hacia el norte junto con el teniente Blas Somera, recorriendo distintos parajes entre el 20 de febrero y el 18 de abril, localizando un sitio que consideraron apropiado para el establecimiento de una misión, el cual tenía el nombre de Güiricatá, en el cual se fundaría la única misión franciscana de la península varios años después.Finalmente, se decidió establecer una nueva misión en un paraje conocido como Caluñujuet al pie de la sierra Yubai, visitado previamente por el padre Consag en 1753 y por Linck en su anterior exploración, a veintidós leguas de San Borja.

El 14 de octubre de 1766 se inauguró dicha misión, disponiendo como de costumbre un pedazo de tierra para sembrar trigo, pero con la mala experiencia de que el agua disponible tenía una importante cantidad de sulfato ferroso que secaba los sembradíos y que no permitía que los animales hallaran hierbas para pastar. Esta problemática llevó al cambio de la misión a un paraje conocido como Cabuja Caamang en mayo de 1767, por haber en él un manantial permanente de agua potable, aunque el territorio fuera un tanto salitroso. A ésta, la última misión jesuítica, se le dio el nombre de Santa María.

Debido al aislamiento de las misiones californianas, el decreto de expulsión expedido por Carlos III, no llegó en junio de 1767 como en el resto de la Nueva España, sino hasta que el nuevo gobernador Portolá, llegó con las noticias al puerto de San Bernabé el 30 de noviembre de ese año. Los jesuitas de las catorce misiones activas en ese momento, se reunieron en Loreto, de donde partieron hacia el exilio el 3 de febrero de 1768.

En enero de 1768 llegaron 11 franciscanos de la provincia de Santiago de Jalisco a San Lucas con la encomienda de reemplazar a los jesuitas. Éstos fueron tempranamente sustituidos por otros franciscanos llegados a Loreto en abril de 1768, bajo las órdenes del padre Serra, del prestigiado Colegio de San Fernando. A diferencia de los jesuitas que habían regido y mantenido el control de la península (salvo en el breve período de 1736-1738 en que el gobernador de Sinaloa los auxilió con la rebelión pericú) durante su estancia en ella, los franciscanos debieron aceptar el gobierno impuesto desde la Nueva España; siendo Gaspar de Portolá el primer gobernador político y militar. Además, al llegar se encontraron con la noticia de que los bienes temporales de las misiones, entre ellos tierras, ganado, talleres, etc. serían manejados por los soldados y no por ellos.

En 1768 la península se dividió en dos departamentos, quedando la división entre las misiones de San Luis Gonzaga y San Javier. El departamento sur quedaba al mando de un comisario establecido en el real de Santa Ana y Loreto seguía como capital de las Californias.

Como parte de las medidas de Carlos III y sus ministros para reconstruir el poder de la monarquía mediante una reorganización radical del gobierno y la economía colonial, se envió a José de Gálvez como Visitador General a la Nueva España, quien ayudó a poner en práctica el decreto de expulsión de los jesuitas, suprimiendo los motines y levantamientos que se habían dado en algunas ciudades novohispanas y dando instrucciones que buscaban obtener un mayor rendimiento de las posesiones españolas en ultramar. Como parte de sus actividades, llegó a las costas bajacalifornianas a mediados de 1768, iniciando un recorrido por el sur de la península, levantando informes y elaborando instrucciones, subrayando el papel transitorio del régimen misional y promoviendo la colonización civil mediante proyectos económicos. Entre las disposiciones del visitador Gálvez, hubo varias concernientes al reasentamiento de los indígenas, ante la escasa población reducida en algunas misiones.

La primera y única misión franciscana establecida en la Antigua o Baja California fue la de San Fernando Velicatá en mayo de 1769, en el sitio identificado por el jesuita Linck como Güiricatá, al noroeste de la misión de Santa María Cabujacaamang, convirtiéndose en una estación de viaje para la Alta California hacia donde ya había partido el padre Serra, y donde comenzaron por establecer la misión de San Diego como la primera de una serie de misiones cercanas a la costa Californiana.

La gran cantidad de cambios acaecidos en la península, las disposiciones irrealizables de Gálvez, la creciente animadversión entre gobernadores y misioneros, el abandono de algunas de las misiones, la disminución de la población indígena debida a la peste en el sur y al sarampión en el norte, así como el problema logístico que representaba para los franciscanos la administración de las misiones de la Antigua California y a la vez fincar las de la Alta California, llevarían poco a poco a una decadencia del sistema misional en la península. El franciscano Palou, a cargo de las misiones de la Antigua California, terminó proponiendo la renuncia a esas misiones, al no existir esperanza de su recuperación. Ésto llevaría a un concordato con la Orden de Predicadores para sustituir a los franciscanos en la península.

El 30 de abril de 1772 los dominicos aceptaron hacerse cargo de las misiones de la Antigua California que se encontraran al sur de la misión de San Diego. El 14 de octubre de 1772 llegaron los primeros dominicos a la Antigua California, y en mayo de 1773, el franciscano Palou hizo "voluntaria y gustosísima dejación" de las misiones de la península. Después de una inspección de todas las misiones, Mora, presidente de los dominicos, inició una expedición hacia el norte, en lo que sería conocido como la región de La Frontera, saliendo de la misión de San Fernando. El 24 de julio de 1774, se fundó la primera misión dominica, la del Rosario Viñadacó. En cierta forma las misiones dominicas estarían en apoyo de las franciscanas de la Alta California, suministrando paso seguro y bienes necesarios para las fundaciones. Las cuatro primeras misiones dominicas estuvieron situadas a lo largo de la costa Pacífico en terrazas marinas con buena disponibilidad de agua, controlando grandes valles. La segunda fundación se llevó a cabo el 30 de agosto de 1775. En 1776 se cambió la capital a Monterrey, en la Nueva o Alta California, quedando Loreto en segundo plano, como el resto de la península.

El 27 de agosto de 1780 se fundó la misión-comandancia de San Vicente Ferrer, siguiendo la ruta costera, la cual se tomó como base para las exploraciones realizadas durante las dos últimas décadas del siglo XVIII y las primeras del XIX.

En marzo de 1787, Sales fundó la cuarta misión dominica, San Miguel Arcángel, en un paraje seleccionado por el gobernador Pedro Fages, conocido como El Encino. Al poco tiempo tuvieron que cambiar la misión a un lugar más a propósito para la agricultura. En 1791, el padre Juan Crisóstomo Gómez y José Loriente fundaron la misión de Santo Tomás de Aquino, reduciendo la distancia existente entre la de San Vicente y la de San Miguel, pero en 1794 se trasladó a un sitio mas adecuado.

En 1794 se fundó la misión de San Pedro Mártir de Verona en el sitio de Casilepe, fuera de la línea costera. El frío y las hostilidades de los independientes kiliwas provocaron en este caso el cambio de sitio. La misión de Santa Catarina Virgen y Mártir fue fundada en noviembre de 1797, su ubicación fue seleccionada tras una serie de cuidadosas exploraciones encabezadas por el teniente Arrillaga, quien buscaba descubrir una posible ruta terrestre a las misiones de Sonora.

A la vuelta del siglo, específicamente en 1804, se separaron los mandos políticos de la Alta y la Baja California, tomando como línea divisoria la de Arroyo del Rosario que separaba las misiones dominicas de las franciscanas. El capitán Felipe Goicoechea quedó como gobernador de la Antigua California. Durante esta época, los bastimentos venidos de la Nueva España llegaban con bastante irregularidad, desarrollándose un contrabando con barcos ingleses, rusos y estadounidenses, que cambiaban provisiones por sal, cueros, carne, pieles de nutria, algunas frutas y vino; sobre todo en la Bahía de San Quintín.

Hacia 1810, Fray Tomás Ahumada fundó El Descanso, ligeramente al norte de San Miguel, la cual se alternaría como sede con dicha misión; durante esa década e inicios de la siguiente, varias misiones fueron dejadas como visitas o cerradas definitivamente.