Debido a la distancia, parcial aislamiento y a la dinámica propia del sistema misional, el movimiento independentista no se manifestó de la misma manera en la Baja California que en el resto de la Nueva España. Si bien la falta de abasto y de comunicación adecuada se acentuaron durante este período, no fue sino hasta 1822 cuando se recibió la noticia de la separación política de España y la formación de un nuevo gobierno nacional, sin que en ningún momento se hubiesen dado brotes de violencia o insurrección. A la inicial renuencia del gobernante de la provincia de Californias, José Ma. Arguello, se sumó la llegada a las costas sudcalifornianas del inglés Thomas Cochrane y su flota, proveniente de Sudamérica quien había luchado junto con los independentistas chilenos, pero que en la península fue visto como un pirata más.

El recelo que provocó el arribo de dicho personaje, hizo que el alferez Fernando de la Toba precipitara la jura de Independencia en San José del Cabo el 7 de marzo de 1822. Posteriormente, de manera más formal, el alferez José María Mata en Loreto, y el teniente y comandante de La Frontera, José Manuel Ruiz, en la misión de San Vicente, hicieron lo propio.

En junio de 1822 llegó a Loreto el comisionado imperial, canónigo Agustín Fernandez de San Viciente, para asegurar la adhesión de la Provincia al regimen del emperador Agustín de Iturbide y establecer los primeros gobiernos municipales.

Hacia 1825 José Ma. de Echeandía, jefe político del momento, hizo una reorganización política tomando algunas de las antiguas misiones como cabeceras distritales y reglamentó la dotación de tierras comunales a los indios sin intervención de los religiosos. Este proceso inicial de secularización no tuvo éxito. Los planes de secularización de las misiones serían llevados de manera más radical por Mariano Monterde en 1830 y por Castillo Negrete hacia 1841. Hacía 1830, El padre Félix Caballero reorganizó El Descanso, cerrando San Miguel o Misión Vieja, por tener El Descanso mejores tierras. Las misiones del Rosario y San Vicente, también dejaron de ser cabeceras misionales en esta década. De 1803 a 1855 en que salió de la península el último dominico, la población colonizadora aumentó considerablemente. Para esta población no indígena, avecindada en el noroeste, Caballero fundó la "misión" de Nuestra Señora de Guadalupe en 1834. La misión de Guadalupe era a la vez un importante puesto militar en una zona donde los levantamientos indígenas fueron continuos. En 1840, una sucesión de actos violentos dio fin a la propia misión de Guadalupe y a la de Santa Catarina que fue destruida e incendiada en ese mismo año.

A diferencia de las misiones de la Alta California que fueron secularizadas más tempranamente, el proceso en las misiones dominicas de La Frontera fue tardío, (Santo Domingo en 1839, Santo Tomás en 1849), retrasando el proceso de asentamientos civiles, al acaparar las mejores tierras, de tal forma que los colonos buscaran las zonas más templadas de la Alta California. La inconsistencia en las políticas seguidas en cuanto a propiedades y privilegios eclesiásticos favorecieron la subsistencia de las misiones y sus temporalidades, sin embargo su función como forma de organización social y producción económica ya no tenían futuro, de tal forma que se fueron transformando en pueblos seculares.